Kako deluje CBD na celični ravni Komentirajte

V zadnjih letih so raziskave rastline konoplje ustvarile izredno velik interes med znanstveno in zdravniško stroko. Čeprav so terapevtski učinki rastline, natančneje, njene komponente kanabidiola, že dobro poznani, pa znanstveniki še vedno odkrivajo kako vpliva CBD na molekularni ravni človeških celic.

Kanabidiol (CBD) je pleiotropno zdravilo, kar pomeni, da proizvaja veliko, predvsem pa različne učinke skozi različne molekularne poti v telesu. Učinki CBD- ja se tako izražajo na molekularni ravni celic skozi CB1 in CB2 kanabinoidna receptorja, ki sta del endokanabiodinega sistema v našem organizmu. Vendar pa so znanstveniki odkrili, da CBD aktivira tudi več ne kanabinoidnih receptorjev in ionskih kanalčkov v telesu. Ionski kanalčki so pomembne membranske beljakovine, ki omogočajo transport ionov skozi posamezno celico in so bistveni pri prevajanju impulza po celicah živčevja (nevronih). Prav tako CBD deluje skozi razne receptorje ter neodvisne kanale, skozi katere vpliva na izražanje ali neizražanje različnih snovi v telesu. Za primer, CBD lahko odloži  ponovno aktivacijo endogenih nevrtotransmiterjev, kot je recimo adenozin, ki je pomembna molekula (nukleozid) v mnogih biokemijskih procesih v telesu, vse od pridobivanja energije, do uravnavanja delovanja živčevja. Prav tako pa CBD lahko spodbudi ali zavre delovanje določenih receptorjev, ki so povezani z G – proteini. Receptorji, ki so povezani z G-proteini pa imajo veliko vlogo pri sprejemanju dražljajev iz okolja, saj lahko s pomočjo teh receptorjev vohamo in vidimo. Predstavljajo pomemben člen pri uporabi zdravil, saj kar 60% vseh zdravilnih učinkov deluje preko tega sistema. Zato je spodbudno, da CBD lahko alterira receptorjev ki so povezani z G-proteini, a ob tem nasprotno kot druga klasična zdravila, dovaja minimalne ali nične stranske učinke.

V nadaljevanju članka, si bomo tako ogledali preko kakšnih biokemijskih poti nudi CBD svoje terapevtske učinke na organizem:

Serotoninski receptorji:
Serotonin je snov, ki ima v človeškem telesu vlogo tkivnega hormona in živčnega prenašalca. Bolj poznan je morda pod sinonimom »hormon sreče«, saj ima glavno vlogo pri občutenje sreče. Če imamo serotnina dovolj na voljo, občutimo zadovoljstvo in dobro razpoloženje, a če serotonina v telesu primanjkuje, se počutimo slabo, nezadovoljno ter ob ekstremnih pomanjkanjih celo agresivno. Prav tako lahko pomanjkanje serotonina vodi v anksioznost.

Leta 2011 so J. A. Crippa in njegovi kolegi na Univerzi v San Paulu v Braziliji in King’s College v Londonu opravili pionirske raziskave o CBD v povezavi z anksioznostjo in ugotovitve objavili v Journal of Psychopharmacol. Ugotovili so, da CBD  v visokih koncentracijah direktno aktivira določeni serotoninski receptor 5-HT1A  (hidroksitriptamin), s čimer zagotavlja močan anti-anksiozni učinek. Ta G-vezan beljakovinski receptor je vpleten v vrsto bioloških in nevroloških procesov, vključno z (vendar ne omejeno na) anksioznostjo, zasvojenostjo, uravnavanjem apetita, spanjem, zaznavanjem bolečin, slabostjo in bruhanjem ter številnimi drugimi. 5-HT1A receptor je član družine 5-HT receptorjev, ki jih torej aktivira nevrotransmiter serotonin. V osrednjem in perifernem živčnem sistemu najdemo receptorje 5-HT, ki sproščajo različna znotrajcelična kemična sporočila, ki povzročijo vznemirljiv ali zaviralni odziv, odvisno od kemijskega konteksta sporočila. Crippa in sod., so v zaključku študije ugotovili, da CBD pomaga pri generalizirani socialni anskiozni motnji, za katero po nekaterih raziskavah trpi vsaj nekaj % svetovne populacije.

Poleg CBD, pa poznamo tudi CBDA, kanabidionlno kislino, ki je surova ne ogrevana različica CBD. Tudi CBDA ima močno afiniteto za receptor 5-HT1A in predklinične študije kažejo, da je CBDA prav tako močan antiksiolitik, prav tako pa tudi močan antiemetik, saj ima pozitivne zaviralne lastnosti pri navzei in bruhanju.

Vaniloidni receptorji
Kot smo omenili, CBD deluje preko številnih različnih ionskih kanalčkov preko katerih zagotavlja terapevtske učinke. CBD se lahko veže z TRPV1 receptorjem, kateri je prav tako del skupine ionskih kanalčkov. Znano je, da TRPV1 sodeluje pri posredovanju zaznave bolečine, vnetja in telesne temperature.

TRPV1 je kratica za od akcijskega potenciala odvisen prepustni receptor za katione. Spada v večjo skupino receptorjev TRP, ki ob aktivaciji začnejo prepuščati katione: natrijeve in kalcijeve ione. Svoje zdravilne učinke skozi omenjen receptor posredujejo številne rastline oziroma zelišča in začimbe, ki jih najdemo v naravi in so pravzaprav vsakdanja komponenta naše prehrane.

Znanstveniki imenujejo TRPV1 tudi vaniloidni receptor, po vanilijevem stroku. Vanilija namreč vsebuje substanco evgenol, ki je esencialno olje v vanilijevem stroku in poseduje antiseptične in analgetične učinke, prav tako pa pomaga žilnemu sistemu, saj preprečuje nastanek strdkov. Skozi zgodovino, so ljudje vanilijo ravno zaradi omenjenih učinkov koristili kot zdravilo proti glavobolu. TRPV1 receptor pa ima še drugo ime in sicer ga imenujemo tudi kapsaicinski receptor. Kapsaicin je alkaloid, ki se nahaja v pekočih paprikah in je odgovoren za pekoč okus ob uživanju tovrstnih živil. Kapsaicin deluje tako, da se poveže na TRPV1 receptor ter povzroči pekoč, vroč občutek.

Prav tako spodbuja delovanje TRPV1 receptorja anandamid. Gre za spojino, ki nastaja v možganih in se veže na kanabinoidne receptorje, je tako rekoč oprijemališče za kanabinoide. Anandamid naj bi imel analgetične učinke, prav tako pa lahko vpliva na dejavnost gibal.

GPR55 receptorji
Danes je torej znano, da CBD direktno aktivira 5-HT1A serotoninske receptorje ter različne TRPV ionske kanalčke. Njegovo agonistično delovanje na omenjene receptorje, je spodbudno dejstvo, saj se njegovi terapetvski učinki lahko aplicirajo ob raznih bolezni, vse od depresije in ankisoznosti do občutenja kronične bolečine, vročine in slabosti.

Številne študije pa nasprotno prikazujejo, da CBD lahko deluje tudi antagonistično in sicer zavira oziroma deaktivira z G-proteini vezane receptorje. Ta skupina receptorjev, je odgovorna za prenos signalov in sprejemanju dražljajev iz okolja, z uporabo molekul kot so hormoni in nevrotransmiterji.  Posebno pozornost pa je vzbudil receptor GPR55, imenovan tudi »osiroteli« receptor, saj si znanstveniki še niso enotni, o izvoru skupine tovrstnega receptorja.

GPR55 se široko izraža v možganih, posebno v predelu malih možganov (cerebellum), kjer sodeluje pri uravnavanju krvnega tlaka, kostne gostote, ter številnih drugih fizioloških procesih, prav tako pa je njegovo izražanje prisotno v predelih tankega črevesja. GPR55 spodbuja delovanje osteoklasta, večjedrne celice kostnine, ki je odgovorna za resorpcijo kostnine, s katero se povišuje krvna koncentracija kalcija in fosfatov. Prevelika aktivnost receptorja GPR55 je povezana z nastankom osteoporoze.

Prav tako je bilo ugotovljeno, da GPR55 ob aktivaciji lahko spodbuja poliferacijo (hiter porast/razrast) rakastih celic (HU, G.; REN, G.; SHI, Y. The putative cannabinoid receptor GPR55 promotes cancer cell proliferation. Oncogene, 2011, 30.2: 139.) V omenjenem članku so znanstveniki odkrili, da je receptor GRP55 pretirano izražen pri različnih vrstah rakavih obolenj.

Videti je torej, da je bilo dognano, da CBD deluje kot antagonist na GRP55 receptorje, kar pomeni, da s svojim zaviralnim učinkom lahko služi kot terapevtsko sredstvo pri zmanjšanju kostne resorpcije kot tudi pri profileraciji rakastih celic (WHYTE, Lauren S., et al. The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106.38: 16511-16516).

Seveda pa je potrebno omeniti, da na onkološkem področju, ostaja še veliko vprašanj v povezavi z zdravljenjem raka s pomočjo CBD ali ostalih konopljinih substanc.

PPAR jedrski receptorji
Izkazalo se je, da CBD izraža anti-kancerogene učinke tako, da aktivira PPAR receptorje (receptor aktiviran s poliferatorjem peroksisomov). PPAR receptorji so skupina jedrskih/nuklearnih receptorjev beljakovin, katerih funkcija je prepisovanje (transkripcija) faktorjev s katerim regulirajo izražanje genov. Igrajo esencialno vlogo pri regulaciji celične diferenciacije (proces pri katerem nastajajo razlike med celicami), celičnega razvoja in metabolizma hranil, prav tako pa so odgovorne za kancerogenezo.

Ugotovljeno je bilo, da ima aktivacija receptorja PPAR-GAMA anti-profileratorne učinke, kot tudi možnost spodbuditve regresije tumorja v celicah pljučnega raka. Prav tako PPAR-GAMA aktivacija degradira amiloidni beta plak, kateri je ključna molekula povezana z razvojem Alzheimerjeve bolezni. CBD je zato lahko v prihodnosti, kot agonist, oziroma aktivator PPAR-GAMA receptorjev, terapevtsko orodje za paciente, ki trpijo za Alzheimerjevo boleznijo.

PPAR receptorji prav tako regulirajo gene, kateri so vpleteni v energijski sistem organizma, vse od privzema maščob iz hrane, do uravnavanja inzulinske rezistence, kar bi še posebno bilo primerno za posameznike, ki trpijo za diabetesom.

CBD kot zaviralec (ponovnega) privzema snovi
Kako pa se pravzaprav CBD, ki je t.i. eksogena oziroma zunanja komponenta konoplje, pravzaprav veže v človeških celicah na omenjene receptorje?

CBD ob zaužitju najprej preide celične membrane tako, da se vkomponira v proteine, ki vežejo maščobne kisline- lipoproteine, kateri so odgovorni za prenos maščobnih/lipidnih molekul v notranji del celice. Lipoproteini so prav tako transportne molekule za THC in endokanabinoide anandamide, kateri preko celične membrane nato odpotujejo do raznih tarčnih mest v celici. CBDin THC oba modulirata, takorekoč spreminjata in urejata receptorje na površini jedr, kar lahko vodi v regulacijo ekspresije genov in mitohondrijske aktivnosti posameznih celic.

CBD ima močno afiniteto za 3 različne lipoproteine in tako rekoč tekmuje z našimi lastnimi endokanabinoidi z namenom vezave na iste transportne molekule. Ko enkrat prispe v celico, se  anandamid razgradi s pomočjo metabolnega encima amid hidrolaze. Vendar pa se CBD »vmeša« v ta proces tako, da zmanjša dostop anandamidov to transportnih molekul in odloži prehod endokanabinoidov v celično notranjost.

Po poročanju znanstvenikov iz Sony Brook univerze, naj bi torej CBD deloval kot zaviralec razgradnje in privzema anandamida, kar vodi v povišanje endokanabinoidnih ravni v možganskih sinapsah-stikih. Izboljšanje, oziroma povišanje endokanabinoidnih ravni skozi omenjene procese, lahko pomeni, da ima CBD nevroprotektivne učinke proti epileptičnim napadom, kot tudi druge zdravstvene benefite.

Anti-inflamatorne in antiksiolitične učinke CBDja lahko pripišemo tudi inhibiciji/odlogu ponovnega prevzema adenozina. Z odložitvijo ponovnega prevzema tega nevrotransmitorja, CBD poveča ravni samega adenozina v možganih, kar regulira aktivnost receptorja za adenozin. A1A in A2A adenozinska receptorja, igrata veliko vlogo v kardiovaskularnem sistemu, saj regulirata miokardno porabo kisika in koronarni pretok krvi. Omenjena receptorja pa imata tudi široke anti-inflamatorne učinke na ravni celotnega organizma.

CBD kot alosterični modulator
CBD deluje kot alosterični modulator, kar pomeni, da lahko spodbuja ali zavira prenos signalov posameznih receptorjev tako, da spremeni obliko samega receptorja.

BAKAS in sod., (Pharmacological research, 2017, 119: 358-370), poročajo, da CBD deluje kot pozitivni alosterični modulator na GABA-A receptor. Z drugimi besedami to pomeni, da CBD vzajemno deluje na GABA-A receptor tako, da spodbudi receptorjevo vezavno afiniteto za njegov osnovni agonist GABA (gama amino maslena kislina. GABA je glavni zaviralni nevrotransmitor v centralnem živčnem sistemu in sodeluje v izražanju  oziroma neizražanju anksioznosti. CBD pa zmanjša raven aksioznosti tako, da spremeni obliko GABA-A receptorja v obliko, ki poveča naravne pomirjajoče učinke GABA.

Na drugi strani pa so LAPRAIRIE in sod., (British journal of pharmacology, 2015, 172.20: 4790-4805), ugotovili, da CBD deluje kot negativni alosterični modulator na CB1 receptor. CB1 receptor je koncentriran v možganih, v centralnem živčnem sistemu. CB1 receptor je kanabinoidni receptor, na katerega se direktno veže THC substanca iz konoplje. CBD pa reagira z CB1 receptorjem tako, da spremeni obliko receptorja, kateri potem postane manj dovzeten za vezavo z komponento THC.

Prisotnost CBD-ja torej oslabi delovanje THC psihoaktivne substance konoplje.

V zaključku torej vidimo, da je CBD vsestranska komponenta, ki ima potencialno številne pozitivne učinke na zdravje in to bre psihoaktivnega učinka, kot njena sorodna substance THC. Trenutno potekajo številne raziskave, vezane na delovanje CBD-ja ter ostalih kanabinoidov na naše zdravje, zato smo lahko prepričani, da še nam bodo znanstveniki, v prihodje, postregli z novimi dokazani učinki na naše zdravje.